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揭示DNA聚合酶ζ如何保護細胞免于DNA損傷 或有望幫助開發(fā)抵御耐藥性癌癥的新型療法

   2020-08-19 3170
核心提示:一項刊登在國際雜志Nature StructuralMolecular Biology上的研究報告中,來自西奈山醫(yī)院等機構的科學家們通過研究首次揭開了保護
 一項刊登在國際雜志Nature Structural & Molecular Biology上的研究報告中,來自西奈山醫(yī)院等機構的科學家們通過研究首次揭開了保護細胞免于持續(xù)性DNA損傷的復雜酶類的3-D結構和其工作機制,相關研究或為開發(fā)治療對化療耐受癌癥的新型療法提供新的思路,文章中,研究人員描述了他們如何利用先進的冷凍電鏡技術深入揭示了DNA聚合酶ζ (Pol ζ)的詳細結構信息,DNA聚合酶ζ的結構和機制對于科學家們而言多年以來一直是一個謎。

研究者Aneel Aggarwal教授說道,在近原子分辨率下解析完整Pol ζ酶類的結構或許就能幫助研究人員解決長期以來存在的問題,即這種特殊的聚合酶如何通過日常的DNA損傷事件來進行復制,同時也能為研究者提供模板來設計傳統(tǒng)化療難以治愈的癌癥的新型藥物。DNA聚合酶ζ是一種非常重要的酶類,其能幫助細胞對抗每天發(fā)生的超過10萬起的DNA損傷事件,這些損傷事件通常來自正常的代謝活動和一些環(huán)境侵害,比如紫外線、電離輻射和工業(yè)致癌物等。

文章中,研究者揭示了這種酶類如何通過一種由四種不同蛋白構成的精細化復雜結構來保護細胞免于自然和人為環(huán)境和細胞壓力,這四種蛋白質能以一種五聚體或菊花樣的結構連接在一起;這種結構或許就能幫助研究人員深入開發(fā)抑制DNA聚合酶功能的藥物,從而就能治療非小細胞肺癌、前列腺癌和卵巢癌等容易對化療產生耐藥的癌癥類型。癌癥對諸如順鉑等化療產生耐藥性的原因實際上依賴于癌細胞的DNA損傷效應,因此,阻斷或抑制DNA聚合酶ζ的功能或許就會使得癌細胞對化療的治療效應再次變得敏感。

研究者Aggarwal解釋道,開發(fā)有效的抑制劑常常因為此前研究人員無法清楚解析DNA聚合酶ζ的結構信息而受到阻礙,本文研究中我們觀察到了一張清晰的圖片,同時相關研究結果或許也有望幫助研究人員開發(fā)更為有效的治療手段,對于成千上萬名對化療產生耐受的癌癥患者而言,本文研究也有望幫助開發(fā)有效克服癌癥患者耐藥性的新型療法。

最后研究者表示,多年來研究人員一直未能獲得長足的進展,主要是因為他們無法獲得DNA聚合酶ζ的詳細結構信息,這項研究中,研究人員使用冷凍電鏡技術就解決了這一問題,此外,研究者還對溶液中快速冷凍的分子進行了成像,通過對復雜分子進行高分辨率成像,或許未來有望徹底改變整個結構生物學領域的相關研究進展。

 
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