盡管被多次曝出存在致癌風(fēng)險(xiǎn)，專家們?nèi)院粲?，?duì)二甲雙胍的使用“藥不能停”。人類已經(jīng)無(wú)法阻止二甲雙胍稱神了。

藥界明星被曝有致癌風(fēng)險(xiǎn)

作為藥界“傳奇明星”，二甲雙胍最近這些天惹了點(diǎn)負(fù)面新聞。

最近，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在其官網(wǎng)宣布，在一些二甲雙胍緩釋制劑中，發(fā)現(xiàn)可致癌的亞硝胺雜質(zhì)NDMA（N－亞硝基二甲胺）含量超標(biāo)，這意味著，食用二甲雙胍藥物有致癌風(fēng)險(xiǎn)。為此，F(xiàn)DA已建議5家制藥公司自愿召回二甲雙胍緩釋劑。

非糖尿病患者可能不太了解二甲雙胍的重要性。

事實(shí)上，全球范圍內(nèi)，在所有治療糖尿病的藥物中，二甲雙胍是治療“2型糖尿病”的首選以及全程藥物，也是聯(lián)合治療2型糖尿病的首選藥物，被一些患者稱作“降糖神藥”。

而此次發(fā)現(xiàn)的NDMA并不是什么“新鮮”致癌物。

現(xiàn)有公開資料顯示，NDMA是在水和食物中普遍存在的污染物，尤其是在一些腌制的食物和燒烤的肉類中更是普遍存在?？梢赃@么說(shuō)，NDMA并不是二甲雙胍藥物合成的專屬品，而是自然界廣泛存在的物質(zhì)。它的前身硝酸鹽或亞硝酸鹽，在適當(dāng)?shù)臈l件下（人體內(nèi)或者人體外）都有可能轉(zhuǎn)化為亞硝胺。

只不過(guò)，一般情形下，合成的NDMA在食物或水中的含量低于人體可承受的限度。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，根據(jù)動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)換算后，NDMA的成人最大攝入量為每日0.096μg（微克）。

這一數(shù)字也被FDA提及：藥物制劑中的NDMA的可接受攝量限制為每天96ng，長(zhǎng)期暴露于高出人體可承受水平的NDMA之下，可能會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。

至于此次被檢測(cè)的二甲雙胍中的超標(biāo)的NDMA是怎么來(lái)的，目前還沒(méi)有相關(guān)結(jié)論。有專業(yè)人士推測(cè)：有可能是源于二甲雙胍原料藥和在制劑處方工藝中，基因毒性雜質(zhì)的形成與原料藥合成的步驟、溶劑、制備方法等多個(gè)方面。

即便如此，仍然沒(méi)阻擋二甲雙胍繼續(xù)在糖尿病治療上發(fā)光發(fā)熱。

美國(guó)FDA表示，雖然部分二甲雙胍藥物出現(xiàn)被召回的問(wèn)題，但仍建議醫(yī)療保健專業(yè)人員在有臨床需求時(shí)，繼續(xù)為患者開具二甲雙胍藥物，直到找到其他可替代方案。專業(yè)機(jī)構(gòu)也不建議患者貿(mào)然停藥，因?yàn)橐坏┗颊咄Ｋ帲瑢⒖赡苊媾R健康風(fēng)險(xiǎn)。

這就好比形容一個(gè)人：雖然你不完美、有瑕疵，但你仍然是目前最棒的，有幾億人離不開你。

強(qiáng)大如斯，簡(jiǎn)直無(wú)以復(fù)加。

生不逢時(shí)兩度被埋沒(méi)

正如青蒿素發(fā)現(xiàn)于青蒿之中一樣，最早的“二甲雙胍”也是被發(fā)現(xiàn)于植物之中—山羊豆（Galega officinalis），一種原產(chǎn)于歐洲南部和西南亞的豆科多年生草本植物。

1927年，科學(xué)家們?cè)谝豁?xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，給兔和狗注射較高劑量的山羊豆堿后，能使它們出現(xiàn)類似低血糖的癥狀，隨后，研究人員進(jìn)行了人體試驗(yàn)，驗(yàn)證了降血糖的結(jié)論。在這之后，一系列的胍類衍生物被源源不斷合成出來(lái)——科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，雙胍類化合物的降糖潛能比胍類更強(qiáng)，于是“雙胍”誕生了。

法國(guó)糖尿病學(xué)家 Jean Sterne被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)二甲雙胍作用的關(guān)鍵人物，他首次進(jìn)行了二甲雙胍的人體研究，并給它取名為“Glucophage”，原意為“噬糖者”，譯為二甲雙胍。

不過(guò)，剛出生的二甲雙胍可以說(shuō)生不逢時(shí)。因?yàn)橥瑫r(shí)期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了胰島素這個(gè)時(shí)代巨星，其光芒之耀眼，完全遮擋了二甲雙胍誕生之初的微光。

這一遮擋就是幾十年。

當(dāng)所有人沉浸在對(duì)胰島素的欣喜之中并滿懷信心的認(rèn)為糖尿病被完全攻克之時(shí)，胰島素的不良作用不斷暴露出來(lái)：注射時(shí)必須保證生物活性、注射后引起低血糖、疼痛、感染及體重增加。

很顯然，人們需要更多抗糖藥物，于是掀起藥物研發(fā)熱潮。此時(shí)，“雙胍家族”被重啟，順理成章走到臺(tái)前。

20世紀(jì)中葉，二甲雙胍在法國(guó)上市，苯乙雙胍在美國(guó)上市，丁雙胍則在德國(guó)上市。

由于苯乙雙胍降糖作用比二甲雙胍還強(qiáng)大，便在60年代大出風(fēng)頭。

然而，到了1968年，美國(guó)“大學(xué)聯(lián)合糖尿病研究計(jì)劃(UGDP)”研究結(jié)果提示，苯乙雙胍可增加人體乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致苯乙雙胍和丁雙胍在70年代完全退市。

身在同一家族的二甲雙胍受到牽連也被建議退市，再次被埋沒(méi)。

是金子總會(huì)發(fā)光。何況人類迫切需要一款對(duì)抗糖尿病的藥物。

隨后陸續(xù)進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍因?yàn)榉肿咏Y(jié)構(gòu)不同，不會(huì)抑制乳酸釋放和氧化，其可能導(dǎo)致的乳酸酸中毒發(fā)生率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于它的“兩兄弟”，被評(píng)定為安全藥物。

美國(guó)FDA認(rèn)可關(guān)于二甲雙胍的大量實(shí)驗(yàn)安全證據(jù)后，并于1994年批準(zhǔn)二甲雙胍上市。

自此，二甲雙胍一路開掛，二十多年來(lái)，不斷被發(fā)現(xiàn)新驚喜、新作用。

超20種功效

二甲雙胍的天花板在哪

開了掛的二甲雙胍，漸臻佳境，每隔一段時(shí)間就會(huì)有新作用被研究人員發(fā)現(xiàn)。

最近一次大約是兩個(gè)月前。

據(jù)奇點(diǎn)網(wǎng)消息，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院高國(guó)全團(tuán)隊(duì)在著名期刊PNAS上發(fā)表研究成果，稱在攜帶KRAS突變的晚期腸癌患者中，KRAS突變導(dǎo)致二甲雙胍在癌細(xì)胞中大量積累，最終抑制癌細(xì)胞的增殖。

其他降糖藥物，如胰島素、磺酰脲類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類藥物，均沒(méi)有這樣的效果。

并且，讓研究人員感到意外的是，身患糖尿病的腸癌患者服用二甲雙胍，其總生存時(shí)間甚至比沒(méi)患糖尿病的患者還要長(zhǎng)17.5個(gè)月。這讓研究人員意識(shí)到，二甲雙胍抗癌的機(jī)制可能不依賴于它的降糖作用。

實(shí)際上，這不是研究人員第一次發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有抗癌作用。

此前，多國(guó)科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)其在治療癌癥方面的功效。包括：聯(lián)合用藥或可治療三陰乳腺癌；和禁食協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)；可護(hù)胃、降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)。

芝加哥大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與另一種老藥血紅素聯(lián)用，可以靶向治療嚴(yán)重威脅女性健康的三陰乳腺癌。有證據(jù)表明，這種治療策略可能對(duì)肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多種癌癥有效，相關(guān)研究發(fā)表在頂級(jí)期刊《自然》上。

歐洲腫瘤研究所的學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和禁食可以協(xié)同作用，抑制小鼠腫瘤的生長(zhǎng)。相關(guān)研究發(fā)表在Cancer Cell上。

此前，《ell》的子刊《Cell Stem Cell》刊登有關(guān)二甲雙胍的最新研究：二甲雙胍可以調(diào)節(jié)胃內(nèi)干細(xì)胞的代謝，促使它們分化為產(chǎn)胃酸的胃壁細(xì)胞。

2018年的一項(xiàng)研究也表明：二甲雙胍的使用以持續(xù)和劑量反應(yīng)的方式使幽門螺旋桿菌根除的糖尿病患者，使得胃癌風(fēng)險(xiǎn)降低了51%。

除此，據(jù)完全統(tǒng)計(jì)，有關(guān)二甲雙胍的新作用研究成果超過(guò)了20項(xiàng)。比如：抗衰老、抗炎、促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)、協(xié)助戒煙、心血管保護(hù)、逆轉(zhuǎn)肺纖維化、減肥等等。

甚至，在霧霾嚴(yán)重時(shí)，有研究團(tuán)隊(duì)稱二甲雙胍可防霧霾。該團(tuán)隊(duì)稱其在小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，二甲雙胍可以預(yù)防霧霾引起的炎癥，阻止免疫細(xì)胞釋放一種危險(xiǎn)分子到血液中，抑制動(dòng)脈血栓的形成，從而降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

更厲害的是，二甲雙胍甚至可以讓人“長(zhǎng)生不老”。

國(guó)際科技期刊《Nature》官網(wǎng)刊發(fā)的一篇重磅報(bào)道稱，美國(guó)加州的一項(xiàng)小型臨床研究首次表明，逆轉(zhuǎn)人體表觀遺傳時(shí)鐘是可能的。

報(bào)道顯示，在過(guò)去一年的時(shí)間里，9名健康志愿者服用了生長(zhǎng)激素和兩種糖尿病藥物的混合物，其中就包括二甲雙胍。通過(guò)分析一個(gè)人基因組上的標(biāo)記來(lái)衡量，他們的生物年齡平均下降了2.5年。

需要指出的是，以上多數(shù)試驗(yàn)僅處于動(dòng)物試驗(yàn)階段，還不觸及臨床，更不用提有大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證其可靠性。不排除有研究人員借二甲雙胍之名，行科研論文之實(shí)。

當(dāng)然，縱使二甲雙胍有“七十二變”，其最重要、最廣為人知的作用還是降血糖，治療糖尿病。

50億元的醫(yī)藥大品種

對(duì)抗人類公敵

不得不說(shuō)，目前，糖尿病已成為人類健康的最大的公敵之一。

糖尿病是一種血糖慢性增高為特征的代謝疾病，可導(dǎo)致多種并發(fā)癥如失明、腎衰、截肢、心腦血管疾病等。

病型上，糖尿病主要包括1型和2型糖尿病，以及還有約10種其他類型的特殊糖尿病。其中，1型常發(fā)于幼年或青少年，較少見；2型最常見，病因包括機(jī)體的胰島素抵抗、胰島素進(jìn)行性分泌不足或兩者兼有。

二甲雙胍的降血糖作用表現(xiàn)在，它并不能夠刺激胰島素在人體內(nèi)的分泌，也因此不會(huì)引起低血糖的副作用。

因?yàn)楸环Q為”噬糖者“，其主要作用是讓人體細(xì)胞胃口大開，吞噬掉血液中的葡萄糖。即增加人體在基礎(chǔ)狀態(tài)下血糖的無(wú)氧酵解，改善人體細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，增加人體細(xì)胞對(duì)葡萄糖的外周利用。

二甲雙胍可以使2型糖尿病肥胖患者體重下降，還可以減少其發(fā)生心血管疾病的概率和降低其死亡概率。

IDF（國(guó)際糖尿病聯(lián)盟）發(fā)布的最新版《全球糖尿病地圖》顯示，目前全球范圍內(nèi)估計(jì)有4.63億成年人患有糖尿病，并預(yù)測(cè)這一數(shù)據(jù)到2030年將達(dá)到5.78億人、2045年達(dá)7億人。

 

 

2019版《全球糖尿病地圖》：全球糖尿病患者（20-79歲）數(shù)量

2019版《全球糖尿病地圖》顯示，中國(guó)擁有超過(guò)1.164億糖尿病患者。

 

 

糖尿病患者（20-79歲）數(shù)量最多的前10個(gè)國(guó)家/地區(qū)

這其中，中國(guó)的2型糖尿病患者數(shù)量占據(jù)總數(shù)的95%以上，約為1.1億人。

也因以上數(shù)據(jù)，二甲雙胍在全球各個(gè)國(guó)家對(duì)應(yīng)的都是一個(gè)巨大的病患市場(chǎng)。在中國(guó)，二甲雙胍2018年整體用藥規(guī)模超50億元，是不折不扣的醫(yī)藥大品種。

根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2018年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端、中國(guó)城市實(shí)體藥店終端二甲雙胍的市場(chǎng)規(guī)模已超50億元。這其中，國(guó)內(nèi)重點(diǎn)省市公立醫(yī)院終端二甲雙胍用藥市場(chǎng)為6.33億元，同比上一年增長(zhǎng)了了近12%。

巨大的市場(chǎng)面臨著激烈的競(jìng)爭(zhēng)。同時(shí)，目前二甲雙胍同時(shí)是國(guó)家基藥目錄品種、國(guó)家醫(yī)保品種。這意味著藥品的銷量有保證，更是加劇了企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)。

這包括來(lái)自國(guó)內(nèi)外的數(shù)十家生產(chǎn)企業(yè)的同場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)、原研藥企業(yè)與通過(guò)了仿制藥一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)激烈競(jìng)技。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)的信息，無(wú)論是緩釋劑型還是口服常釋劑型，國(guó)內(nèi)的仿制藥企業(yè)均超過(guò)10家。

 

 

據(jù)了解，在華的跨國(guó)醫(yī)藥企業(yè)中，目前二甲雙胍緩釋制劑只有默克制藥一家生產(chǎn)，且原研品種市場(chǎng)占比較高。目前，國(guó)內(nèi)進(jìn)口的鹽酸二甲雙胍緩釋片商品名為格華止，此前公開數(shù)據(jù)顯示，原研產(chǎn)品在整個(gè)二甲雙胍市場(chǎng)上占比高達(dá)80%。

國(guó)內(nèi)企業(yè)自查

為“神藥”護(hù)航

事實(shí)上，此次美國(guó)FDA宣布的NDMA含量超標(biāo)始于去年12月的調(diào)查風(fēng)波，事件波及到部分中國(guó)藥企。

2019年12月5日，美國(guó)FDA宣布開始測(cè)試二甲雙胍的樣品是否含有超限的致癌物NDMA。在此之前，NDMA已經(jīng)因?yàn)槔i沙坦事件而引發(fā)廣泛關(guān)注。

FDA還在其發(fā)布的一則“關(guān)于美國(guó)境外糖尿病藥物中發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)”的聲明中稱：

“美國(guó)以外地區(qū)的NDMA水平在某些食物和水中自然存在的范圍內(nèi)。雖然我們知道美國(guó)以外的一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會(huì)召回一些二甲雙胍藥物，但目前還沒(méi)有影響美國(guó)市場(chǎng)的二甲雙胍召回事件。FDA正在調(diào)查美國(guó)市場(chǎng)上的二甲雙胍是否含有NDMA，以及是否高于96ng的每日可接受攝入量限制。FDA還將與各公司合作，對(duì)在美國(guó)銷售的二甲雙胍樣品進(jìn)行檢測(cè)，如果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍藥品中存在高含量的NDMA，將酌情建議召回。”

此事件引起國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門的重視。比如：

河南省藥品監(jiān)督管理局于去年12月24日發(fā)布了一項(xiàng)《關(guān)于對(duì)雷尼替丁二甲雙胍產(chǎn)品開展專項(xiàng)檢查的通知》，共計(jì)8個(gè)專項(xiàng)檢查工作組對(duì)相應(yīng)品種及企業(yè)進(jìn)行專項(xiàng)檢查，其中二甲雙胍產(chǎn)品涉及企業(yè)為12家。

今年3月2日，F(xiàn)DA發(fā)文稱，F(xiàn)DA將繼續(xù)調(diào)查已批準(zhǔn)在美國(guó)銷售的二甲雙胍中是否存在NDMA。

這之后，今年5月份，國(guó)家藥審中心發(fā)布《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。

其中明確，要盡可能的避免亞硝胺類雜質(zhì)的引入，如果不能完全避免的，要充分評(píng)估藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，將其控制在安全限度以下。

目前，二甲雙胍NDMA事件還未波及到國(guó)內(nèi)具體的企業(yè)，但是部分企業(yè)已經(jīng)開展相應(yīng)的自查工作。