EGFR-TKI 1/2/3代發(fā)展歷程

1988年，首次有研究者提出將EGFR作為癌癥的潛在靶點；15年后，首個EGFR-TKI吉非替尼獲FDA批準(zhǔn)上市；2005年，與1代藥物耐藥相關(guān)的T790M突變被發(fā)現(xiàn)；2011年，不同機(jī)制類型的EGFR-TKI相繼被報道；2013年，2代代表藥物阿法替尼獲批上市；2015年，3代EGFR-TKI“神藥”奧希替尼（9291）獲批上市，其對患有第1代和第2代EGFR-TKI治療失敗的晚期EGFR突變型NSCLC患者表現(xiàn)出高而持久的應(yīng)答。

圖1.1：靶向EGFR在肺癌治療中重大進(jìn)展-時間表

EGFR-TKI 1/2/3代存在的不足

如上所述，1代EGFR-TKI，代表藥物主要有吉非替尼、厄洛替尼；在治療一段時間后，出現(xiàn)耐藥的概率較高。市場方面，兩個品種均屬于重磅炸彈級別藥物。

圖2.1：1代EGFR-TKI代表藥物/化學(xué)結(jié)構(gòu)

2代EGFR-TKI主要包括阿法替尼、達(dá)克替尼和尼拉替尼，它們能夠不可逆地與EGFR高度結(jié)合并發(fā)揮作用，還可以阻止表皮生長因子受體家族中的其他成員，如HER-2，HER-3，ER-4等。療效方面，大都與吉非替尼進(jìn)行了頭對頭臨床，整體獲益。但，很容易出現(xiàn)高胃腸道和皮膚毒性，一定程度上限制了2代EGFR-TKI在臨床工作中的使用和推廣。

圖2.2：2代EGFR-TKI代表藥物/化學(xué)結(jié)構(gòu)

1代所謂耐藥，主要以20號外顯子上的T790M突變最為常見，而奧希替尼（AZD-9291）作為3代EGFR-TKI，經(jīng)FDA加速審批上市，可作為1代EGFR-TKI藥物耐藥后的治療；PS：現(xiàn)已進(jìn)入到NCCN指南一線治療。同期開發(fā)的藥物還包括WZ4002、Rociletinib（CD-1686）、HM61713、EGF816、ASP8273等。

圖2.3：3代EGFR-TKI代表藥物/化學(xué)結(jié)構(gòu)

3代藥物耐藥，如之奈何？

隨著3代藥物奧希替尼進(jìn)入到一線治療，患者獲益自不必說，但同時也會非常擔(dān)心，“再出現(xiàn)耐藥后，后續(xù)藥物還有哪些”？且臨床發(fā)現(xiàn)，是真的會進(jìn)一步發(fā)生耐藥...

首先要知道，針對T790M突變的NSCLC患者，Osimertinib的反應(yīng)率可達(dá)61%，然而，在治療10個月左右會再次出現(xiàn)對于3代TKI的耐藥，可能發(fā)生的耐藥主要包括耐藥基因突變、旁路激活及組織學(xué)轉(zhuǎn)變等。

再進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，通過對患者ctDNA的檢測發(fā)現(xiàn)有40%的患者耐藥機(jī)制為合并有C797S突變，27%的患者體內(nèi)已無法檢測到單純的EGFR-T790M突變基因，而其余33%患者體內(nèi)并未檢測到C797S突變基因，這說明針對T790M突變發(fā)生耐藥的機(jī)制具有復(fù)雜性。

圖3.1：1-4代 EGFR-TKI靶向分布

綜上，C797S被大家鎖定...C797S是位于EGFR20外顯子的一個位點，這個突變能阻擋Osimertinib與EGFR的結(jié)合。多項研究證實C797S突變是T790M突變NSCLC患者對OSIMERTINIB及其他3代TKI產(chǎn)生獲得性耐藥的主要機(jī)制。

而除了上述常見的C797S突變以外，有研究證實C-Met擴(kuò)增、HER-2擴(kuò)增、EGFRL718Q突變可能均與3代TKIs獲得性耐藥相關(guān)。

圖3.2：EGFR突變的體內(nèi)外研究統(tǒng)計

臨床急需的4代EGFR-TKI代表品種，任重道遠(yuǎn)

3代耐藥4代補(bǔ)強(qiáng)，那么，4代品種的先鋒部隊已經(jīng)挺近到何種階段？通過文獻(xiàn)查詢，現(xiàn)今的4代EGFR-TKI，尚處于研究階段，尚未獲得令人矚目的數(shù)據(jù)。代表小分子候選藥物有EAI045、EAI001。

EAI045

EAI045，是一個變構(gòu)抑制劑且非ATP競爭性拮抗劑，主要作用于L858R/T790M突變型腫瘤細(xì)胞，與EGFR野生型相比，突變型與EAI045的結(jié)合力增強(qiáng)近100倍，IC50值在3 nM。

圖4.1：4代EGFR-TKI/EAI045

在一個含有L858R/T790M/C797S突變的小鼠模型中，EAI045與西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用，可使腫瘤明顯縮小，有效率高達(dá)80%。注意：文獻(xiàn)中提到，單獨使用EAI045，效果一般。

圖4.2：EAI045聯(lián)合西妥昔單抗使用

EAI001

2020年，Elsevier Masson SAS一篇文章報道了變構(gòu)/非ATP競爭性抑制劑EAI001，靶向耐藥性EGFRL858R/T790M突變體，而不是野生型蛋白；在突變體的變構(gòu)口袋中，EAI001與DFG基序中的Asp855形成氫鍵，并在Leu777和Phe856之間形成疏水相互作用。PS：并未對其他臨床前成藥性數(shù)據(jù)進(jìn)行披露。

圖4.3：EAI001和EGFR-T790M之間相互作用

小結(jié)

綜上，非小細(xì)胞肺癌患者在經(jīng)歷1/2/3代EGFR-TKI治療后，目前尚無4代小分子藥物上市，4代針對于797位點的變構(gòu)抑制劑仍任重道遠(yuǎn)，但近年來的研究已經(jīng)在進(jìn)行當(dāng)中。但筆者認(rèn)為，變構(gòu)抑制劑的開發(fā)存在他自身的弊端，且在1/2/3代之后，市場的吸引力不是非常大，也許這也是其發(fā)展不盡人意的原因吧！其實，在非小細(xì)胞肺癌當(dāng)前的藥物治療領(lǐng)域，PD-1單抗聯(lián)合小分子靶向藥物、以及聯(lián)合化療藥物的開發(fā)，正在如火如荼的進(jìn)行當(dāng)中，所以，開發(fā)4代藥物的創(chuàng)新藥公司要加把勁了，存在機(jī)遇的同時，挑戰(zhàn)自不必說！